Identifikation genetischer Varianten bei der ALS (STUDIE Id-ALS)

Klinische Charakteristika, Krankheitsverlauf, medizinische Versorgung und Häufigkeit genetischer Varianten in den Genen SOD1, C9orf72, FUS und TARDBP bei Patienten mit sporadischer und familiärer Amyotropher Lateralsklerose (ALS)

An mehreren ALS-Zentren in Deutschland wird – mit Studienkoordination durch Ambulanzpartner – ein Forschungsprogramm zur Identifikation genetischer Varianten bei der ALS (Studie „Id-ALS“) durchgeführt. Dabei ist die Teilnahme von 2.000 Menschen vorgesehen, die an einer ALS erkrankt sind. Die Studie wird auch Patientinnen und Patienten angeboten, die keine Familiengeschichte einer ALS aufweisen („sporadische ALS“). Diese Studie beruht auf zurückliegenden Forschungsergebnissen, dass bei etwa 10% aller Menschen mit ALS genetische Veränderungen in den Genen SOD1, C9orf72, FUS und TARDBP vorhanden sind. Trotz dieser grundsätzlichen Erkenntnis sind zahlreiche Forschungsfragen ungeklärt. Dabei ist die Häufigkeit der genetischen Veränderungen, insbesondere bei Patienten ohne Familiengeschichte einer ALS, noch unzureichend untersucht. Eine weitere zentrale Forschungsfrage ist die Identifikation von Menschen mit ALS, die für die Behandlung mit zukünftigen genetischen Medikamenten in Frage kommen. Die Ermittlung von genetischen Veränderungen in den Genen SOD1, C9orf72 und FUS erhält eine besondere Bedeutung, da sich neue Medikamente in Entwicklung befinden, die auf eine therapeutische Beeinflussung dieser Gene abzielen.

Der Zweck dieser Studie ist die Erforschung von folgenden Zusammenhängen:

Wie häufig sind genetische Varianten in den Genen SOD1, C9orf72, FUS und TARDBP bei Patienten ohne Familiengeschichte einer ALS („sporadische“ ALS)?
Wie häufig sind genetische Varianten in den genannten Genen bei Patienten mit der Familiengeschichte einer ALS oder einer Demenz (familiäre ALS)?
Besteht ein Zusammenhang zwischen bestimmten genetischen Veränderungen und dem Krankheitsverlauf?
Bei welchen Betroffenen lassen sich genetische Veränderungen nachweisen, die eine therapeutische Relevanz haben (z.B. SOD1- oder C9orf72-Mutationen, für die bereits Studien oder Behandlungsprogramme in Vorbereitung oder in Planung sind)?

Wie ist der Ablauf der Studie?

Eine detaillierte Beschreibung des Studienablaufes ist dem Dokument „Studieninformation für Patienten“ zu entnehmen, das jeder Teilnehmerin und jedem Teilnehmer ausgehändigt wird. Nach einer Information und Aufklärung zur Studie wird eine genetische Beratung durchgeführt, die zeitlich sehr variabel ist und im Wesentlichen von der Familienkonstellation und dem Informationsbedürfnis der Studienteilnehmer bestimmt wird. Die Studie besteht aus einer Datenerhebung und der Entnahme einer Blutprobe. Neben krankheitsbezogenen Daten wird die genaue Familiengeschichte (eventuelle Familienmitglieder mit ALS, Demenz oder anderen neuropsychiatrischen Erkrankungen) erfasst. Weiterhin wird die ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R) und ein kurzer Fragebogen zur Erwartung gegenüber einer zukünftigen genetischen ALS-Therapie erhoben. Anschließend erfolgt eine Blutentnahme aus einer Vene, die zur genetischen Analyse in ein humangenetisches Labor versendet wird. Das Ergebnis wird zu einem späteren Zeitpunkt mitgeteilt. Die Beratung, Befragung und Blutentnahme erfolgen durch den Studienarzt oder durch eine Studienassistentin („Study Nurse).

Welcher zeitliche Aufwand ist mit der Studienteilnahme verbunden?

Die Studie besteht aus einer Datenerhebung und der Entnahme einer Blutprobe. Für die genetische Analyse wird eine Blutentnahme (10 ml) aus der Vene notwendig, die durch medizinisches Fachpersonal entnommen wird. Der zeitliche Aufwand für die Befragung und Blutentnahme liegt zwischen 20 und 30 Minuten. Hinzukommt die genetische Beratung, die zeitlich sehr variabel ist und im Wesentlichen von der Familienkonstellation und dem Informationsbedürfnis der Studienteilnehmer bestimmt wird. Dazu kommt die Erhebung der ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R) von zu Hause, die im Abstand von 3 Monaten wiederholt wird. Die Befragung zur ALSFRS-R-Skala dauert 5-10 Minuten.

In welchem Abstand wird die genetische Analyse vorgenommen?

Die genetische Analyse der 4 ausgewählten Gene (SOD1, C9orf72, FUS und TARDBP) erfolgt nur einmalig. Die Studienergebnisse, verbunden mit einer genetischen Beratung, werden zeitlich verzögert mitgeteilt – zumeist mehrere Monate später, nach Eingang der Analyseergebnisse aus dem genetischen Labor in Wien. Die Erhebung der ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R) wird im Abstand von 3 Monaten über einen Zeitraum von 12 Monaten wiederholt. Die Erhebung der ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R) ist durch eine Selbstbewertung von zu Hause aus, über das persönliche Konto auf der Ambulanzpartner-Plattform oder über die mobile Smartphone-App, „ALS-App“, vorgesehen.

Wie lange wird die Studie durchgeführt?

Das Vorhaben ist für 2 Jahre konzipiert und von der Ethikkommission der Charité mit einem positiven Votum bis Dezember 2023 unterstützt worden. Sollte nach einem Ablauf von drei Jahren noch Forschungsfragen offen sein, würde eine Verlängerung der Studie beantragt werden.

Wie erfolgt die genetische Analyse?

Für die genetische Analyse erfolgt am Studienzentrum eine Blutentnahme aus einer Vene (üblicherweise aus der Armvene). Die Blutprobe wird am Studienzentrum mit einem Pseudonym versehen und gemeinsam mit den Fragebögen (die ebenfalls lediglich ein Pseudonym enthalten; ohne erkennbare Personendaten) zu Ambulanzpartner nach Berlin versendet. Dort erfolgt eine Kontrolle über die Vollständigkeit der Daten und zentrale Versendung an das genetische Labor der ARCHIMED Life Science GmbH („ARCHIMED Life“) in Wien, Österreich. In einem ersten Schritt die Analyse wird aus der Blutprobe genetisches Material gewonnen. In einem zweiten Schritt wird mit speziellen molekularbiologischen Methoden die eigentliche genetische Analyse vorgenommen. Dabei werden genetische Veränderungen in den folgenden Genen untersucht: SOD1, C9orf72, FUS und TARDBP. Das genetische Labor ARCHIMED Life ist sowohl für Forschungsarbeiten als auch für die Durchführung einer humangenetischen Diagnostik qualitätskontrolliert und zertifiziert.

Wie wird das Ergebnis der genetischen Analyse mitgeteilt?

Das genetische Labor stellt das pseudonymisierte Ergebnis über eine Studiensoftware der Studienkoordination von Ambulanzpartner zur Verfügung. Vor der Einwilligung wurden die Teilnehmerinnen und Teilnehmer der Studie gebeten, zwischen unterschiedlichen Optionen bei der Mitteilung der genetischen Studienergebnisse zu entscheiden:

Keine Mitteilung der genetischen Studienergebnisse
Mitteilung aller genetischen Studienergebnisse
Mitteilung der genetischen Studienergebnisse bei therapeutischer Relevanz

Diese Festlegung wird in der Einwilligungserklärung zur Studie und in der Studiensoftware dokumentiert. In Abhängigkeit von dieser Festlegung wird das pseudonymisierte genetische Ergebnis über die Studiensoftware an das Studienzentrum weitergeleitet. Dort wird das Pseudonym entschlüsselt und das genetische Ergebnis – im Rahmen einer genetischen Beratung – den Patientinnen und Patienten mitgeteilt.

Wird die Id-ALS-Studie ausschließlich an der Charité durchgeführt?

Die Id-ALS--Studie wird an mehreren ALS-Ambulanzen in Deutschland angeboten. Die folgenden ALS-Ambulanzen nehmen an der Studie teil (Nennung in alphabetischer Reihenfolge). Bei der Teilnahme von ALS-Ambulanzen an der Id-ALS-Studie ist zu berücksichtigen, dass die genannten Einrichtungen zu verschiedenen Zeitpunkten der Studie beitreten und mit unterschiedlichem Umfang an der Studie mitwirken.

Berlin: Charité – Universitätsmedizin Berlin, Ambulanz für ALS und andere Motoneuronerkrankungen
Bochum: Berufsgenossenschaftliches Universitätsklinikum Bergmannsheil gGmbH, Neurologische Klinik, Ambulanz für ALS
Bonn: Universitätsklinikum Bonn, Klinik und Poliklinik für Neurodegenerative Erkrankungen und Gerontopsychiatrie, Motoneuronambulanz
Dresden: Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden – Ambulanz für Motoneuronerkrankungen
Essen: Alfried Krupp Krankenhaus, ALS-Ambulanz
Göttingen: Universitätsmedizin Göttingen, Klinik für Neurologie, Spezialambulanz für Amyotrophe Lateralsklerose (ALS)
Hannover: Medizinische Hochschule Hannover, Neurologische Klinik, ALS- und Muskelambulanz
Jena: Universitätsklinikum Jena, Hans-Berger-Klinik für Neurologie, Ambulanz für neuromuskuläre und Motoneuron-Erkrankungen
Leipzig: Universitätsklinikum Leipzig, Poliklinik für Neurologie
Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Lübeck, Neurologische Klinik
Mannheim: Diakonissenkrankenhaus Mannheim, Sprechstunde für Motoneuronerkrankungen und ALS
Mannheim: Universitätsklinikum Mannheim, Neurologische Klinik, Sektion Neurodegeneration, ALS-Ambulanz
München: Klinikum rechts der Isar, Poliklinik für Neurologie, Ambulanz für Motoneuronerkrankungen
Münster: Universitätsklinikum Münster, Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie
Rostock: Universitätsmedizin Rostock, Neurologische Poliklinik, Ambulanz für Motoneuronerkrankungen/ALS

Der Eintritt von neuen, bisher nicht genannten Studienzentren wird auf unseren Internetseiten („Nachrichten“-Rubrik) veröffentlicht.

Warum ist die Nutzung der „ALS-App“ während der Studie vorgesehen?

Mit der ALS-Funktionsskala (ALS Functional Rating Scale revised, ALS-FRS-R), einem Fragebogen zu 12 motorischen Funktionen, die bei der ALS betroffen sein können, wird der Schweregrad der Erkrankung und der Verlauf der ALS systematisch erfasst. Die Erhebung der ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R) ist durch eine Selbstbewertung von zu Hause aus, über das persönliche Konto auf der Ambulanzpartner-Plattform oder über die mobile Smartphone-App, „ALS-App“, vorgesehen. Die Erhebung der ALSFRS-R wird im Abstand von 3 Monaten über einen Zeitraum von 12 Monaten wiederholt. Die Erhebung dauert 5-10 Minuten. Mit der regelmäßigen Erhebung der ALSFRS-R-Skala soll eine wissenschaftliche Verbindung zwischen dem Krankheitsverlauf und dem genetischen Status herstellt werden. Damit wird die Frage bearbeitet, ob der ALS-Verlauf, gemessen an der ALSFRS-R-Skala, Unterschiede zwischen Patienten in Abhängigkeit genetischen Befund aufweist.

Wie erhalte ich weitere Informationen zur ID-ALS-Studie?

Über die Abläufe der Studie informiert eine schriftliche Studieninformation. Zusätzlich ist die Klärung offener Fragen durch eine Studienärztin und Studienkoordinatorin möglich. Die Studienteilnahme setzt ein informiertes Einverständnis und die vorausgegangene Klärung offener Fragen voraus.

Fragen zu Möglichkeiten der Teilnahme sind zu richten an:

Mail: [email protected]

Links zu Studiendokumenten:

Author: Thomas Meyer