Im Juni 2024 wurden im European Journal of Neurology die Ergebnisse einer umfassenden Untersuchung zum Biomarker Neurofilament (NfL) veröffentlicht, an der 2949 ALS-Patienten an 16 ALS-Zentren in Deutschland und Österreich teilgenommen haben. Die Ergebnisse sind in der Biomarkerstudie „NfL-ALS“ entstanden, die von der Boris Canessa ALS Stiftung gefördert wird.
In der aktuellen Studie wurde der Zusammenhang von ALS-Phänotypen und der NfL-Erhöhung untersucht. So wurden alle Teilnehmer einer ALS-Phänotypen-Klassifikation zugeordnet, die aus zwei Kategorien besteht: 1) Phänotypen der Betroffenheit der Motoneurone (typische ALS oder ALS-Varianten mit überwiegenden Symptomen des ersten/zweiten Motoneurons) sowie 2) Phänotypen des Krankheitsbeginns (“Onset“) und der Symptomausbreitung („Propagation“) (bulbärer Beginn/Extremitätenbeginn; Flail-Arm-Phänotyp, Flail-Leg-Phänotyp; thorakaler Phänotyp. Anschließend wurden die ALS-Phänotypen jedes Patienten mit NfL und er ALS-Progression korreliert.
In der Untersuchung konnte gezeigt werden, dass die verschiedenen ALS-Phänotypen eine starke Auswirkung auf die ALS-Progression, aber auch den NfL-Wert haben. So hat der bulbäre Phänotyp einen besonders starken Einfluss auf die NfL-Erhöhung, während anderen Phänotypen (z.B. Flail-Arm und Flail-Leg-Phänotypen) einen geringeren Effekt auf den NfL-Wert haben. Weiterhin konnte nachgewiesen werden, dass Phänotypen mit einem Überwiegen von Spastik oder Muskelatrophie (ALS-Varianten mit überwiegenden Symptomen des ersten/zweiten Motoneurons) mit einer deutlich geringeren NfL-Erhöhung verbunden sind.
Die Ergebnisse dieser Studie haben große Implikationen für die zukünftige Gestaltung von klinischen Studien. Dieser nachgewiesene Zusammenhang zwischen ALS-Phänotypen und Messparametern klinischer Studien (ALS-Progression und NfL) wurde in den zurückliegenden klinischen Studien nur unzureichend berücksichtigt. Dabei ist für die Aussagefähigkeit von klinischen Studien von besonderer Bedeutung, dass die Behandlungs- (mit Medikament) und Kontrollgruppe (mit Placebo) möglichst übereinstimmende klinische Merkmale aufweisen, um eine Vergleichbarkeit zwischen beiden Gruppen herstellen zu können.
Die Ergebnisse unserer Forschung zeigen, dass die ALS-Phänotypen als Kriterium für die Zusammensetzung einer Studiengruppe bedeutsam sind. Mit der Berücksichtigung von Phänotypen bei den Einschlusskriterien (Zusammensetzung der Studiengruppen) oder bei der Analyse der Studie (Stratifizierung nach Phänotypen) soll die Aussagekraft und Effizienz klinischer Studien optimiert werden. Auch in anderen Bereichen der Medizin hat die stärkere Differenzierung von Phänotypen (zum Beispiel in der Entwicklung von Medikamenten gegen Multiple Sklerose oder Krebserkrankungen) zu einer Verbesserung und Beschleunigung der Medikamentenentwicklung geführt.
- Link zu PubMed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38859579/
- Link zum Artikel: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.16379
Über die NfL-ALS-Studie:
Die Studie „Neurofilament light chain bei der ALS“ (NfL-ALS) ist eine Biomarkerstudie, die seit Juni 2020 an 19 ALS-Zentren in Deutschland und Österreich durchgeführt wird. Es handelt sich um die weltweit umfangreichste Studie zu NfL bei der ALS, in der systematische Daten über die Verwendung von NfL als Prognose- und Therapiemarker erhoben werden. Die Studie wird durch die Boris Canessa ALS Stiftung gefördert und ermöglicht.
Link zur NfL-Studie: https://als-charite.de/case-studies/neurofilament-studie-nfl-als/
Über die Boris Canessa ALS Stiftung:
Die Boris Canessa ALS Stiftung mit Sitz in Düsseldorf ist eine private Stiftung zur Förderung von ALS-Therapieforschung in Deutschland mit den wissenschaftlichen Schwerpunkten von Biomarkern, Genetik, Digitalisierung sowie der spezialisierten Behandlung mit Medikamenten und Medizintechnik. Die Boris Canessa ALS Stiftung ist weiterhin Herausgeberin des ALS-Podcast.
- Link zum ALS-Podcast (Audio): https://canessa-als-stiftung.org/als-podcast/
- Link ALS-Podcast (Video auf YouTube): https://youtube.com/playlist?list=PLtI2xKTDdVgkT95r2RngRxi_VAdsJnNUx&si=I5xLsRpzG0moXsf
Autor: Prof. Dr. Thomas Meyer
Neurofilament in ALS phenotypes – implications for future clinical trials
In June 2024, the European Journal of Neurology published the results of a comprehensive study on the biomarker neurofilament (NfL), in which 2949 ALS patients were included at 16 ALS centers in Germany and Austria. The results were obtained in the „NfL-ALS“ biomarker study, which is funded by the Boris Canessa ALS Foundation.
In the current study, the correlation between ALS phenotypes and NfL elevation was investigated. All participants were assigned to an ALS phenotype classification compassing of two anatomical determinants: 1) phenotypes of motor neuron involvement (typical ALS or ALS variants with predominant symptoms of the first/second motor neuron) and 2) phenotypes of disease onset („onset“) and symptom propagation („propagation“) (bulbar onset/extremity onset; flail arm phenotype, flail leg phenotype; thoracic phenotype). Subsequently, the ALS phenotypes of each patient were correlated with NfL and ALS progression.
The study showed that the different ALS phenotypes have a strong effect on ALS progression, but also on the NfL value. For example, the bulbar phenotype has a particularly strong contribution to NfL elevation, while other phenotypes (e.g. flail arm and flail leg phenotypes) have a lesser effect on NfL. Furthermore, it was shown that phenotypes with a predominance of upper or lower motor neuron symptoms (ALS variants with predominant symptoms of the first/second motor neuron) are associated with a significantly less contribution to NfL elevation.
The results of this study have major implications for the future design of clinical trials. This proven correlation between ALS phenotypes and measurement parameters of clinical studies (ALS progression and NfL) has been insufficiently taken into account in previous clinical studies. It is particularly important for the validity of clinical trials that the treatment (with drug) and control group (with placebo) have clinical characteristics that are as similar as possible in order to be able to establish comparability between the two groups.
The results of our research show that ALS phenotypes are important as a criterion for the composition of a study group. The consideration of phenotypes in the inclusion criteria (composition of the study groups) or in the analysis of the study (stratification by phenotype) is intended to optimize the validity and efficiency of clinical studies. In other areas of medicine, too, the greater differentiation of phenotypes (for example in the development of drugs for multiple sclerosis or cancer) has led to an improvement and acceleration of drug development.
Links to the publication:
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38859579/
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ene.16379
About the NfL-ALS study:
The study „Neurofilament light chain in ALS“ (NfL-ALS) is a biomarker study that has been conducted at 19 ALS centers in Germany and Austria since June 2020. It is the world’s most comprehensive study on NfL in ALS, in which systematic data on the use of NfL as a prognostic and therapeutic marker is being collected. The study is funded and made possible by the Boris Canessa ALS Foundation.
Link to the NfL study: https://als-charite.de/case-studies/neurofilament-studie-nfl-als/
About the Boris Canessa ALS Foundation:
The Boris Canessa ALS Foundation, based in Düsseldorf, is a private foundation for the promotion of ALS therapy research in Germany with a scientific focus on biomarkers, genetics, digitalization and specialized treatment with drugs and medical technology. The Boris Canessa ALS Foundation is also the publisher of the ALS podcast.
Link to the ALS podcast (audio): https://canessa-als-stiftung.org/als-podcast/
Link ALS podcast (video on YouTube): https://youtube.com/playlist?list=PLtI2xKTDdVgkT95r2RngRxi_VAdsJnNUx&si=I5xLsRpzG0moXsf7
