Am 3. September 2020 wurden die Ergebnisse einer Phase 2-ALS-Studie mit dem Medikament AMX0035 veröffentlicht. Das Medikament des pharmazeutischen Unternehmens Amylyx Pharmaceuticals Inc. (Cambridge, USA) ist eine Kombination der Substanzen Natriumphenylbutyrat und Taurursodiol.
Die klinische Studie wurde an 25 ALS-Zentren in den USA von Juni 2017 bis September 2019 durchgeführt. Die Studie wurde durch das Forschungsnetzwerk NEALS (https://www.neals.org) in Kooperation mit dem pharmazeutischen Hersteller Amylyx (https://www.amylyx.com) koordiniert.
Die Studie wurde über einen Zeitraum von 24 Wochen mit der Beteiligung von 137 ALS-Patienten realisiert. Dabei wurden zwei Behandlungsgruppen untersucht: 89 Patienten wurden mit der Medikamenten-Kombination aus Natriumphenylbutyrat und Taurursodiol (Verum-Gruppe) behandelt, während 48 Patienten ein (äußerlich und geschmacklich gleiches) Placebo-Präparat erhielten (Placebo-Gruppe). Die behandelten Patienten befanden sich im frühen oder mittleren Krankheitsverlauf (mit einer Diagnosestellung innerhalb der letzten 18 Monate). Abweichend zu anderen Studien wurden Patienten behandelt, die einen überdurchschnittlich schnellen Krankheitsverlauf aufwiesen.
Das Wirksamkeitskriterium für diese Studie („primärer Studienendpunkt“) war die Veränderung der ALS-FRS-Skala („Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale-Revised”, ALS-FRS). Im Ergebnis der Studie zeigte sich eine Krankheitsprogression in der Verum-Gruppe (mit AMX0035) mit einer monatlichen Abnahme von -1,24 ALS-FRS-Skalenpunkten. In der Placebo-Gruppe bestand eine Abnahme von -1,66 ALS-FRS-Skalenpunkten pro Monat. Nach 24 Wochen der Therapie betrug der absolute Unterschied zwischen beiden Gruppen 2,32 ALS-FRS-Skalenpunkte. Der Unterschied zwischen beiden Gruppen war statistisch signifikant und klinisch relevant.
Neben den Befunden zur ALS-FRS-Skala konnten keine weiteren positiven Effekte nachgewiesen werden (negative „sekundäre Endpunkte“). Insbesondere zeigte sich kein Einfluss von AMX0035 auf die Atemfunktion. Auch eine positive Beeinflussung des Biomarkers Neurofilament pNF-H konnte nicht gezeigt werden.
AMX0035 war im Vergleich zum Placebo gut verträglich: schwere unerwünschte Ereignisse traten bei 19% der Patienten in der Placebo-Gruppe und bei 12% der Verum-Gruppe auf. 25% aller Patienten beendeten die Einnahme vorzeitig – die meisten aufgrund von gastrointestinalen Beschwerden; dies betraf die AMX0035- und Placebo-Gruppe gleichermaßen.
Jedes Medikament durchläuft 3 Phasen der Medikamenten-Entwicklung: Phase 1 – Verträglichkeit bei Gesunden; Phase 2 – Verträglichkeit bei Patienten und erste Erkenntnisse über mögliche Wirksamkeit; Phase 3 – Wirksamkeit bei Patienten. Bei der AMX0035-Studie liegen Ergebnisse der Phase 2 vor. Erst bei Vorliegen von Ergebnissen der Phase 3 ist eine zuverlässige Aussage zur Wirksamkeit eines Medikamentes möglich. Die Berücksichtigung der Entwicklungsphasen in der Bewertung eines Medikamentes ist von besonderer Bedeutung, da in der ALS-Forschung mehrere negative Phase 3-Ergebnisse bekannt sind, obwohl vorangegangene Phase 2-Studien positiven Ergebnisse erbracht hatten. Insgesamt sind die Ergebnisse der AMX0035-Studie als wichtiges Ergebnis der klinischen Forschung und als Zwischenschritt einer Medikamenten-Entwicklung zu werten. Mit den hier vorliegenden positiven Ergebnissen einer Phase 2-Studie sind die Grundlagen für die Durchführung einer Zulassungsstudie (Phase 3) geschaffen.
Über AMX0035:
AMX0035 ist eine orale Medikamenten-Kombination von Natriumphenylbutyrat und Taurursodiol. Die Dosierung beträgt 3 g Natriumphenylbutyrat und 1 g Taurursodiol pro Tag. In experimentellen Untersuchungen konnte in dieser Substanzkombination die Degeneration von Neuronen reduziert werden. Bestimmte zelluläre Bestandteile (endoplasmatisches Retikulum) sowie die zelluläre Energieversorgung (Mitochondrien) wurden in ihren Funktionen gestärkt. Natriumphenylbutyrat ist das Natriumsalz einer Fettsäure (Phenylbuttersäure). Taurursodiol ist eine Gallensäure mit bekannter Stabilisierung von Protein-Faltung („Chaperon-Effekt“). In Europa, mit Beteiligung deutscher Studienzentren, einschließlich der ALS-Ambulanz der Charité, wird eine klinische Studie mit TUDCA (Tauroursodeoxycholic acid; Tauroursodesoxycholsäure) durchgeführt. TUDCA und Taurursodiol sind chemisch benachbart (//als-charite.de/aktuelle-studien/).
Über ALS-FRS:
Die ALS-Funktionsskala (ALS Functional Rating Scale; ALS-FRS) ist eine klinische Skala, um die Erkrankungsschwere und den Verlauf der ALS einzuschätzen. Die ALS-FRS-Skala ist ein Fragebogen, der aus 12 Fragen zu ALS-typischen Symptomen und jeweils 5 Antwortoptionen (0-4 Punkte) besteht. Die Fragen können vom Arzt oder vom Patienten gleichermaßen beantwortet werden. Der Fragebogen kann im persönlichen Kontakt, per Telefon oder über die „ALS App“ erhoben werden (//als-charite.de/die-als-app-ist-da-die-erste-mobile-anwendung-in-deutschland-und-europa-fuer-die-erfassung-der-als-funktionsskala-als-frs/).
Über placebo-kontrollierte klinische Studien:
Das Grundprinzip einer Placebo-Kontrolle besteht darin, dass ein Teil der Studienteilnehmer mit einem Schein-Präparat ohne Wirkstoff (Placebo) behandelt wird, während eine zweite Gruppe das experimentelle Medikament erhält. Unter „doppel-blinder“ Durchführung ist zu verstehen, dass sowohl der teilnehmende ALS-Patient als auch der durchführende Studienarzt keine Kenntnis über die tatsächliche Zuordnung zur Placebo- oder Wirkstoff-Gruppe erhält. Die Zuordnung zwischen beiden Gruppen wird durch einen Zufallsgenerator („Randomisierung“) vorgenommen. Die Methode der randomisierten, placebo-kontrollierten und doppel-blinden Studien hat sich in der gesamten Medizin durchgesetzt, um reale Medikamenteneffekte vom „Wunschdenken“ einer Wirksamkeit abzugrenzen, das sowohl Patienten als auch Ärzte und Wissenschaftler betrifft. Psychologisch kann die Teilnahme an einer placebo-kontrollierten Studie für Patienten eine Belastung darstellen. Längerfristig ist diese Methode der Studiendurchführung für die Sicherheit und Effektivität der medizinischen Behandlung unbestritten und von herausragender Bedeutung (//als-charite.de/forschung/).
Autor: Thomas Meyer
Über den Biomarker „Neurofilament“:
//als-charite.de/biomarker-studie-zu-nf-l-in-deutschland-foerderung-durch-boris-canessa-als-stiftung/).
Angaben zur Publikation der Studie:
Paganoni S, Macklin EA, Hendrix S, et al. Trial of Sodium Phenylbutyrate-Taurursodiol for Amyotrophic Lateral Sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(10):919-930. doi:10.1056/NEJMoa1916945
Link zur Publikation der Studie:
https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1916945?url_ver=Z39.882003&rfr_id=ori%3Arid%3Acrossref.org&rfr_dat=cr_pub++0pubmed
