Im September 2024 wurde in Japan der Wirkstoff Methylcobalamin (Vitamin B12) unter dem Handelsnamen„Rozebalamin“ zur Behandlung der ALS zugelassen. Das Medikament des Herstellers EISAI wird in einer besonders hohen Dosierung (50 mg) zweimal pro Woche mit einer intramuskulären Injektion verabreicht. Die Zulassung beruht auf den Ergebnissen einer klinischen Studie der Phase 3, die von Oktober 2017 bis zum September 2019 an 25 ALS-Zentren in Japan durchgeführt wurde. An der Studie haben 130 ALS-Patienten teilgenommen, die über 4 Monate (16 Wochen) mit Methylcobalamin oder Placebo behandelt wurden. An der Studie konnten nur Patienten im frühen Krankheitsverlauf (maximal 12 Monate nach Symptombeginn) teilnehmen. Das Wirksamkeitskriterium der Studie war die Veränderung auf der ALS-Funktionsskala nach 16 Wochen. Im Ergebnis der Studie zeigte sich eine Abnahme des ALSFRS-R von -2,66 in der Methylcobalamin-Gruppe im Vergleich zu -4,63 in der Placebo-Gruppe. Dieser Unterschied erreichte eine statistische Signifikanz und war das Zulassungskriterium.
Trotz der Zulassung von hochdosiertem Methylcobalamin (Vitamin B12) in Japan besteht keine Behandlungsempfehlung für ALS-Patienten in Deutschland. Die zurückhaltende Einschätzung ist durch folgende Umstände begründet:
- Eine vorangegangene Studie mit einer größeren Patientenzahl (373 Patienten) und einer langen Behandlungszeit (3,6 Jahre) war negativ (Kaji et al, 2019)
- Die aktuelle Studie war auf eine besondere Patientengruppe eingeschränkt (frühe Behandlung und langsamer Verlauf)
- Die Behandlungszeit war lediglich 4 Monate und damit methodisch nicht aussagefähig. Die europäische Arzneimittelagentur (EMA) fordert eine Behandlungsdauer von 12 Monaten; US-amerikanische Studien werden über 9 bis 12 Monate durchgeführt. Die negativen Erfahrungen von zurückliegenden Studien über nur 6 Monate (z.B. AMX0035, Relyvrio) führten zu einem Umdenken und einer Verlängerung der notwendigen Studienzeit. Diese Kriterien werden durch die japanische Studie nicht erfüllt.
- Die Studie zeigt methodische Limitationen beim Wirksamkeitskriterium, der ALS-Funktionsskala (ALSFRS-R). Für den Gruppenvergleich zwischen Placebo und dem Prüfpräparat ist von entscheidender Bedeutung, dass beide Gruppen bei Behandlungsbeginn eine gleiche ALS-Progressionsrate (ALSPR) aufweisen. Diese Angaben fehlen bei Studienbeginn. Allerdings zeigen die Daten nach 4 Wochen der Therapie einen erheblichen Unterschied in der ALSPR von -1,4 in der Placebogruppe im Vergleich zu 0,2 in Behandlungsgruppe, der durch die Therapie nicht zu erklären ist. Dieser Unterschied nimmt im Laufe der Behandlung bis 16 Wochen ab (ALSPR -4,8 Placebogruppe vs. -2,9 Methylcobalamin). Zu erwarten wäre ein zunehmender Unterschied im Laufe der Therapie. Daher ist sehr wahrscheinlich, dass beide Gruppen bereits bei Therapiebeginn nicht ausbalanciert und in der Methylcobalamin-Gruppe mehr Patienten mit einem langsameren Krankheitsverlauf aufgenommen wurden.
Zusammenfassende Einschätzung
Die Studiendaten aus Japan weisen erhebliche methodische Limitationen auf, so dass – trotz der Zulassung in Japan – keine Therapieempfehlung in Deutschland gegeben werden kann. Dabei ist zu betonen, dass eine umfassende vorangegangene Studie mit Methylcobalamin (Vitamin B12) über einen langen Studienzeitraum keine therapeutische Wirksamkeit erbracht hat. Zur abschließenden Beurteilung, ob die Substanz in der frühen Therapie der ALS eine Wirksamkeit aufweist, ist eine weitere Studie in Europa über einen Zeitraum von mindestens 12 Monaten notwendig. Bis dahin ist davon auszugehen, dass die Substanz keine hinreichende Wirksamkeit aufweist.
Über die Entstehung der Studie
Eine klinische Phase-2/3-Studie mit 373 japanischen Patienten mit ALS, die innerhalb von drei Jahren nach Symptombeginn mit Methylcobalamin in ultrahoher Dosierung (intramuskuläre Injektion von Methylcobalamin 25 oder 50 mg zweimal wöchentlich) über 182 Wochen behandelt wurden, zeigte keine signifikante Wirksamkeit (Kaji et al, 2019). Diese Studie war von 2006 bis 2014 an 51 Studienzentren in Japan durchgeführt worden. Trotz des negativen Ergebnisses wurde eine „post-hoc-Analyse“ vorgenommen. Dabei handelt es sich um eine retrospektive Analyse der bereits vorhandenen Daten, um eventuelle Therapieeffekte bei einer speziellen Untergruppe zu identifizieren. Mit dieser statistischen Auswertungsmethode konnte gezeigt werden, dass Patienten mit frühem ALS-Verlauf (maximal 12 Monate nach Symptombeginn) und langsameren Krankheitsverlauf (ALSPR 0.3 bis 0.6), die mit der höheren Dosis von 50 mg Methylcobalamin zweimal wöchentlich behandelt wurden, einen Vorteil zeigten. Nach einer mittleren Behandlungszeit von 3,6 Jahren (182 Wochen) wurde ein Unterschied im ALSFRS-R von 5,3 zugunsten von Methylcobalamin im Vergleich zu Placebo ermittelt. Auf Basis dieser statistischen Ergebnisse dieser ersten Studie wurde eine neue Studie gestartet, in der Patienten mit den besonderen Kriterien (frühe Therapie und langsamer Krankheitsverlauf) mit Methylcobalamin in ultrahoher Dosierung (50 mg intramuskulär zweimal wöchentlich) behandelt wurden.
Links
Erste Studie bei 373 Patienten über 3,6 Jahre (negativ):
Kaji R, Imai T, Iwasaki Y, Okamoto K, Nakagawa M, Ohashi Y, Takase T, Hanada T, Shimizu H, Tashiro K, Kuzuhara S. Ultra-high-dose methylcobalamin in amyotrophic lateral sclerosis: a long-term phase II/III randomised controlled study. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2019 Apr;90(4):451-457. doi: 10.1136/jnnp-2018-319294. PMID: 30636701; PMCID: PMC6581107. https://jnnp.bmj.com/content/90/4/451
Zweite Studie bei 130 Patienten über vier Monate (positiv):
Oki R, Izumi Y, Fujita K, Miyamoto R, Nodera H, Sato Y, Sakaguchi S, Nokihara H, Kanai K, Tsunemi T, Hattori N, Hatanaka Y, Sonoo M, Atsuta N, Sobue G, Shimizu T, Shibuya K, Ikeda K, Kano O, Nishinaka K, Kojima Y, Oda M, Komai K, Kikuchi H, Kohara N, Urushitani M, Nakayama Y, Ito H, Nagai M, Nishiyama K, Kuzume D, Shimohama S, Shimohata T, Abe K, Ishihara T, Onodera O, Isose S, Araki N, Morita M, Noda K, Toda T, Maruyama H, Furuya H, Teramukai S, Kagimura T, Noma K, Yanagawa H, Kuwabara S, Kaji R; Japan Early-Stage Trial of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin for ALS (JETALS) Collaborators. Efficacy and Safety of Ultrahigh-Dose Methylcobalamin in Early-Stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: A Randomized Clinical Trial. JAMA Neurol. 2022 Jun 1;79(6):575-583. doi: 10.1001/jamaneurol.2022.0901.
Zugang zur Publikation: https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/fullarticle/2792228
Presseerklärung von Eisai: https://www.eisai.com/news/2024/news202487.html
Über Methylcobalamin:
Methylcobalamin (Mecobalamin, MeCbl oder MeB12) ist ein Cobalamin (Vitamin B12). Ein Mangel an Vitamin 12 kann zu einer spezifischen Form einer Polyneuropathie führen. Die zusätzliche Verabreichung von Vitamin B 12 wird in der Behandlung von peripherer, insbesondere diabetischer Polyneuropathie genutzt.
Autor: Thomas Meyer
