Die Studie OLN-ALS01 wurde im Zeitraum 2008 bis 2012 durchgeführt und vorzeitig beendet. Ursache des Studienabbruchs war eine zu geringe Bereitschaft von ALS-Patienten zur Studienteilnahme.
Die Studie OLN-ALS01 wurde im Zeitraum 2008 bis 2012 durchgeführt und vorzeitig beendet. Ursache des Studienabbruchs war eine zu geringe Bereitschaft von ALS-Patienten zur Studienteilnahme. Dabei ist zu betonen, dass keine unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu verzeichnen waren, die zum Studienabbruch geführt haben. Hauptursache war eine Motivationsproblematik zur Studienteilnahme. Die Studie OLN-ALS01 war eine erstmalige symptomatische Therapiestudie an unserer Ambulanz. Das Studienmedikament Olanzapin (OLN) wurde eingesetzt, um einen ALS-assoziierten Appetitverlust und eine Gewichtsabnahme zu verhindern. OLN wurde verwendet, um einen unerwünschten Gewichtsverlust und eine belastende Appetitminderung zu behandeln. Damit sollte die Lebensqualität und potentiell auch die Überlebenszeit verbessert werden. Überraschenderweise war das Interesse von Menschen mit ALS zur Studienteilnahme geringer als erwartet. Zu diskutieren sind psychologische Effekte, die für eine Studienteilnahme motivieren, die bei der Studie OLN-ALS01 nicht vorhanden waren. Bei der Mehrheit der laufenden und zurückliegenden Medikamentenstudien besteht das explizite Ziel einer Krankheitsverlangsamung. Bei der Studie OLN-ALS01 wurde das hohe Ziel einer Lebenszeitverlängerung als „sekundärer Endpunkt“ erfasst, während die Effekte auf den Appetit und das Körpergewicht im Vordergrund standen. Möglicherweise erschien dieses Behandlungsziel für die Mehrheit der Patienten nicht als motivierend genug, um die Aufwendungen und Belastungen einer klinischen Prüfung auf sich zu nehmen. Die OLN-Studie wurde im März 2012 beendet.
Wissenschaftlicher Hintergrund des Vorhabens ist eine ungünstige Prognose der ALS, wenn ein hochgradiger Gewichtsverlust (Gewichtsabnahme von >10 % des Ausgangsgewichts) vorliegt. In diesem Fall besteht eine mehrfach erhöhte Sterblichkeit (Mortalität) im Vergleich zu normalgewichtigen ALS-Patienten. Eine exakte Ursache der ALS-Kachexie ist unbekannt. Diskutiert wird eine Stoffwechselveränderung (vermehrter Ruheumsatz und Hypermetabolismus) der möglicherweise einen eigenen Bestandteil des ALS-Krankheitsmechanismus darstellt. Diese Hypothese geht auf eine Untergruppe von ALS-Patienten zurück, die noch vor Beginn hochgradiger Lähmungen und ohne Vorliegen einer Schluckstörung einen schweren Gewichtsverlust (10-30 kg) erleiden. Weiterhin kommt es bei der Mehrheit von ALS-Patienten aufgrund bestehender Schluckstörungen (Dysphagie) zu einer unerwünschten Gewichtsabnahme. Durch den negativen Einfluss der ALS-Kachexie auf das Überleben und die Lebensqualität stellt die Verhinderung des Gewichtsverlustes ein eigenständiges Therapieziel dar.
An der Charité wurden seit 2005 mehrere Patienten mit dem Medikament OLN behandelt. OLN ist seit 1998 als atypisches Neuroleptikum zur Behandlung der schizophrenen Psychose zugelassen. Es handelt sich um ein modernes Medikament, das eine sehr gute Verträglichkeit hat und „typische“ Auswirkungen der psychiatrischen Medikamente nicht mehr aufweist. Daher wurde die Bezeichnung des „atypischen“ Neuroleptikum gewählt. Die Auslösung eines Parkinson-Syndroms oder anderer stigmatisierender Nebenwirkungen der historischen neuroleptischen Medikamente sind bei OLN nicht mehr anzutreffen. Eine Abhängigkeit oder sonstige unerwünschte psychische Effekte sind nicht zu erwarten. Als wesentliche Nebenwirkung von OLN ist eine Gewichtszunahme bis zu 1 kg pro Monat mit einer mittleren Gewichtszunahme nach einem Jahr von 10 – 15 kg bekannt. Dieser Effekt ist bei den psychiatrischen Patienten unerwünscht, jedoch bei der ALS von möglichem Vorteil. Die Mechanismen der OLN-bedingten Gewichtszunahme sind bisher unbekannt. Diskutiert werden positive Effekte auf den Appetit und eine Veränderung der Stoffwechsellage durch neuroendokrinologische Prozesse. Die bisherigen Ergebnisse der OLN-Behandlung von ausgewählten ALS-Patienten zeigte eine Gewichtsstabilisierung bis hin zur deutlichen Gewichtszunahme, die mit einer Verbesserung des Allgemein- und Ernährungszustandes verbunden war und von den Patienten positiv bewertet wurde. In einer kontrollierten Wirksamkeits- und Verträglichkeitsstudie sollte überprüft werden, ob OLN bei der Behandlung der ALS-Kachexie therapeutisch wirksam und hinreichend verträglich ist.
An dieser Stelle werden das Konzept, der Studienablauf und die Kriterien für eine Teilnahme an der abgelaufenen Studie zusammengefasst.
Einschlusskriterien:
Diagnose einer ALS oder der klinischen ALS-Variante einer Progressiven Muskelatrophie (PMA)
Symptombeginn der Lähmungen (Paresen ) vor mindestens 6 Monaten
Behandlung mit Riluzol (Rilutek) seit mindestens 1 Monat
Verlust von > 10 % des Körpergewichts im Vergleich zum Körpergewicht vor Paresebeginn
Verlust > 2,5 % des Körpergewichts in den vorangegangenen 3 Monaten
Die Studie wurde als randomisierte und placebokontrollierte sowie doppelblinde Prüfung durchgeführt. 50 % der Studienteilnehmer erhielten OLN in Kombination mit der vorbestehenden Riluzol-Medikation (Gruppe 1) während weitere 50 % der Studienteilnehmer mit Placebo in Kombination mit Riluzol (Gruppe 2) behandelt werden. Die Zuordnung zu den Behandlungsgruppen (Gruppe 1 oder Gruppe 2) wurde durch einen Zufallsgenerator festgelegt (Randomisierung), der vom Koordinierungszentrum für klinische Studien (KKS) der Charité überwacht wurde. Der Arzt an der ALS-Ambulanz und die behandelten Patienten haben gemeinsam keine Kenntnis, ob die Behandlung mit OLN oder Placebo erfolgt (Doppelblindstudie). Dieses methodische Vorgehen ist zwingend erforderlich, um eine therapeutische Wirksamkeit zu beweisen und Verfälschungen der Studienergebnisse durch Wunschdenken und andere psychologische Effekte zu verhindern (Placeboeffekt). Die Studie beginnt mit einer Beobachtungsphase (Running-in-Phase), in der im Abstand von 12 Wochen eine Gewichts- und Körperkompositionsmessung durchgeführt wurde. Mit diesen Daten wurde ermittelt, ob ein schwerwiegender oder geringergradiger Gewichtsverlust vorliegt. Diese Information ist für die statistische Auswertung am Ende der Studie von Bedeutung.
Nach Abschluss der Beobachtungsphase erfolgt die Randomisierung (zufällige Zuordnung zu den Gruppen 1 oder 2). Dabei handelt es sich um die Meldung des potentiellen Studienteilnehmers an die Studienorganisation (Koordinierungszentrum für Klinische Studien, KKS), die wiederum eine Zuweisung in die OLN- oder Placebo-Gruppe vornimmt („Zufallsgenerator“). Nach der Randomisation erhielten alle Studienteilnehmer das Medikament in Form von Tabletten, die zur Nacht eingenommen werden. Dabei wurde eine langsame Dosissteigerung vorgenommen, um mögliche Nebenwirkungen bei Therapiebeginn zu reduzieren. In der ersten Woche bestand die Medikation aus 1 Tablette (OLN 5 mg oder Placebo). Ab der zweiten Woche wurden täglich 2 Tabletten eingenommen (2 Tabletten OLN 5 mg oder 2 Tabletten Placebo). Die Teilung der Tagesdosis von 10 mg OLN in 2 Tabletten OLN mit jeweils 5 mg ermöglicht die beschriebene Eindosierung und eine Dosisanpassung im Studienverlauf falls unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten. So kann z. B. bei einer unerwünschten Müdigkeit nach Medikamenteneinnahme die Dosis wieder auf 1 Tablette (5 mg OLN) reduziert werden.
In der Gesamtstudienzeit von 68 Wochen (12 Wochen Running-in-Phase und 52 Wochen Behandlungsphase) sollten die Studienteilnehmer insgesamt zu 11 Visiten im Abstand von 1-3 Monaten in unser Prüfzentrum kommen:
Woche -12 Visite 1 (Screening für Running-In-Phase)
Woche 0: Visite 2 (Screening für Studieneinschluss)
Woche 0: Visite 3 (Randomisierung und Medikation)
Woche 4: Visite 4
Woche 8: Visite 5
Woche 12: Visite 6
Woche 20: Visite 7
Woche 28: Visite 8
Woche 36: Visite 9
Woche 44: Visite 10
Woche 52: Visite 11 (Studienabschluss)
Studienteilnehmer der „ALS-MethoS“ werden wiederholte Laboruntersuchungen erhalten, deren Ergebnisse in eine Biobank eingebracht und zusammen mit den Proben aller anderen Studienteilnehmer systematisch untersucht werden. Ein weiterer Schwerpunkt sind elektrophysiologische Untersuchungen. Dabei wird die Ausdehnung und ALS-bedingte Verkleinerung in motorischen Einheiten in der Muskulatur untersucht und objektiviert. Bei der ALS kommt es aufgrund der Nervenzelldegeneration zu einer verminderten Anzahl von Muskelzellen, die durch eine motorische Nervenzelle gesteuert werden können. Die Verkleinerung der motorischen Einheiten wird objektivierbar dargestellt und im Rahmen der ALS-MethoS etabliert (MUNE, MUNIX-Methode).
Patienten mit ALS werden eingeladen, an ALS-MethoS teilzunehmen. Die Teilnahme ist unter den folgenden Voraussetzungen möglich:
- Diagnose einer ALS
- Maximale Krankheitsdauer von 24 Monaten (Zeitraum vom Beginn erster Lähmungserscheinungen bis zum Monat des Studienbeginns)
- Vitalkapazität von mindestens 50 %
- Kein Nikotingebrauch (nur Nichtraucher)
Die Rekrutierungsphase der Studie ist abgeschlossen; die Teilnahme neuer Probanden an dieser Studie ist daher nicht möglich.
