Gegenstand der Forschung: In einem genetischen Screening-Programm an 11 ALS-Zentren in Deutschland wurde bei 1935 ALS-Patienten das Vorliegen von genetischen Veränderungen im SOD1-Gen (sowie 3 weiteren ALS-Genen) analysiert. Bei Betroffenen mit SOD1-Mutationen wurde die Überleitung zur Tofersen-Behandlung untersucht.
Neue Behandlungsmöglichkeit für SOD1-assoziierte ALS: Das Antisense-Oligonukleotid Tofersen wurde von der US-Gesundheitsbehörde „FDA“ in einem besonderen Status („accelerated approval“) bei ALS-Patienten zugelassen, die Mutationen im SOD1-Gen ausweisen (SOD1-ALS). Erst kürzlich wurde Tofersen von der Europäischen Arzneimittelagentur „EMA“ für die Europäischen Union zugelassen. Mit der Verfügbarkeit von Tofersen hat sich die Bedeutung von genetischer Diagnostik verändert – sie wurde (potenziell) therapierelevant.
SOD1-Screening-Programm: Obwohl genetische Diagnostik bei der ALS prinzipiell möglich ist, gibt es mehrere Barrieren für molekulargenetische Analysen: 1) Gentests bei sporadischer ALS sind noch nicht allgemein etabliert; 2) Der Überweisungsprozess von ALS-Zentren zu Fachärzten für Humangenetik kann eine eine administrative oder logistische Barriere darstellen; 3) Termine bei genetischen Fachärzten sind begrenzt und können mit mehrmonatigen Wartezeiten verbunden sein. Um die Zugangsbarrieren zu genetischen Untersuchungen zu senken, wurde Von Oktober 2021 bis Februar 2024 das SOD1-Sreening-Programm durchgeführt und analysiert.
Optionale Mitteilung genetischer Befunde: Das Screening umfasste die Untersuchung der Gene von SOD1, FUS, C9orf72 und TARDBP. Genetische Informationen können für Patienten und ihre Angehörigen psychologisch belastend sein. Daher wurden den Patienten zwei Möglichkeiten der genetischen Information angeboten: 1) Benachrichtigung über alle Ergebnisse der Genanalyse oder 2) ausgewählte Benachrichtigung über genetische Ergebnisse, die für die Behandlung relevant sind (SOD1 für die Behandlung mit Tofersen; FUS-Mutationen für die laufende klinische Studie bei FUS-ALS).
Übergang zur Tofersen-Behandlung: Die Dauer von der genetischen Untersuchung bis zur Behandlung wurde analysiert. Dabei wurde die Latenzzeit von der genetischen Analyse und der Überleitung (Transition) bis zur Therapie mit Tofersen differenziert.
Ergebnisse der Studie:
- In der Gesamtheit der ALS-Patienten war die familiäre ALS selten (5,3 %).
- Fast die Hälfte der Patienten (48,8 %; n=928) entschied sich für eine eingeschränkte Mitteilung der genetischen Befunde (nur behandlungsrelevante Informationen).
- bei 2,6% der Patienten (n=50) wurden behandlungsrelevante SOD1-Mutationen identifiziert.
- Zweidrittel der SOD1-Patienten (68,0 %; n=34) hatten eine negative Familiengeschichte
- Dreiviertel der SOD1-Patienten (74,0 %; n=37) – das entspricht 1,9 % aller Teilnehmer des Screening-Programms – haben eine Tofersen-Therapie erhalten.
- Die mittlere Dauer vom Beginn der genetischen Analyse bis zur Tofersen-Behandlung betrug 94 Tage (57 bis 295 Tage).
Schlussfolgerungen:
- Das SOD1-Screening war eine effektive Methode, um SOD1-Mutationen zu identifizieren.
- Der Nachweis von SOD1-Varianten bei Patienten mit negativer Familienanamnese unterstreicht die Notwendigkeit eines umfassenden genetischen Screenings bei ALS.
- Die Mehrheit der SOD1-ALS-Patienten konnte zur Tofersen-Therapie übergeleitet werden
- Die Latenzzeit von der genetischen Analyse bis zur Tofersen-Behandlung war recht hoch und variabel.
- Um einen schnellen Zugang zur SOD1-Diagnostik und Therapie zu gewährleisten, ist ein Tofersen-Patienten-Management-Programm (PSP) notwendig.
Autor: Thomas Meyer
- Link zur Publikation: https://www.tandfonline.com/doi/epdf/10.1080/21678421.2024.2401131
- Link zu Pubmed: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39268612/
SOD1 gene screening in ALS – frequency of mutations, patients’ attitudes to genetic information and transition to tofersen treatment
Objective: In a multi-center program of 1.935 ALS patients at 11 ALS centers in Germany were screened for genetic variants in SOD1 (and three other frequent ALS genes). In ALS patients with SOD1 mutations, the transition to tofersen treatment was investigated.
New treatment option for SOD1-associated ALS: The antisense oligonucleotide tofersen was granted accelerated approval by the FDA for the treatment of adult ALS patients who have mutations in the SOD1 gene (SOD1-ALS). Only recently, tofersen has been authorized under exceptional circumstances by the European Medicines Agency (EMA) for the use in the European Union. The availability of tofersen substantially shifted the relevance of genetic testing – its results became (potentially) treatment-relevant.
SOD1 screening program to lower the barriers to genetic testing: Although genetic testing is in principle accessible for people with ALS in Germany, there are several barriers for molecular genetic analysis: 1) genetic testing in sporadic ALS has not yet universally established. 2) The referral process from ALS centers to genetic consultants poses an administrative or logistic barrier to some patients. 3) Appointments with genetic counselors are limited and can translate into waiting lists of up to several months. To lower the entry barriers to genetic investigation, a fast-track mutation screening program was introduced in addition to the standard of care and performed from October 2021 to February 2024.
Optional restriction to treatment-relevant genetic information: The screening encompassed the investigation of SOD1, FUS, C9orf72, and TARDBP. Genetic information might be perceived as psychologically burdensome for people with ALS and/or their relatives. Thus, patients were offered two options of genetic information: 1) notification of all results of gene analysis or 2) notification of genetic selected results being relevant for treatment (SOD1 mutation that can lead to tofersen treatment; FUS mutations that can qualify for the ongoing clinical trial in FUS-ALS).
Transition to tofersen treatment: The duration from the genetic testing to treatment was analyzed. Thus, the latency from blood sampling for genetic testing (“needle 1”) to the intrathecal injection of tofersen (“needle 2”) was measured (referred as “needle-to-needle time”).
Main Results:
- In the total cohort, familial ALS was rare (5.3%).
- Half of the patients (48.8%; n=928) opted for self-restricted notification of treatment (only treatment-relevant information).
- 2.6% of all patients (n=50) revealed reatment-relevant SOD1 mutations.
- 68.0% of SOD1-ALS patients (n=34) reported a negative family history.
- 74.0% of SOD1-ALS patients (n=37) – which represent 1.9% of all participants of the screening program – were transitioned to tofersen.
- Median latency from start of genetic testing to tofersen treatment (“needle-to-needle time”) was 94 days (57 to 295 days).
Main Conclusions:
- Screening for genetic variants in SOD1 was found effective for detecting SOD1 mutations
- The finding of SOD1 variants in patients with a negative family history underscores the need for a broad genetic screening in ALS.
- Most SOD1-ALS patients were successfully transitioned to tofersen treatment.
- The median latency (“needle-to-needle time”) for the tofersen treatment was rather high and demonstrated a remarkable range.
- To ensure broad and timely access to therapy, a tofersen patient management program seems highly advisable.
Author: Thomas Meyer
Links
https://www.tandfonline.com/doi/epdf/10.1080/21678421.2024.2401131
